Nakon propasti Zapadnog rimskog carstva u 5. veku, Koloseum je postepeno izgubio svoju prvobitnu funkciju. U srednjem veku korišćen je kao utvrđenje, skladište, radionica, pa čak i stambeni prostor. Česti zemljotresi oštetili su njegovu strukturu, a veliki deo kamena odnet je za gradnju drugih rimskih zgrada i crkava.
U jednom periodu Koloseum je smatran simbolom mučeništva prvih hrišćana, što je doprinelo njegovoj delimičnoj zaštiti. Tek od 18. i 19. veka počinje sistematsko interesovanje za njegovo očuvanje kao istorijskog spomenika.
