Tokom Drugog svetskog rata Palilula je pretrpela značajna razaranja, naročito tokom nemačkog bombardovanja Beograda 1941. godine i savezničkih bombardovanja 1944. godine. Industrijski objekti i železnička infrastruktura na području Palilule bili su česte mete, što je dovelo do velikih materijalnih šteta i stradanja civilnog stanovništva.
Pored fizičkog razaranja, Palilula je bila i prostor otpora i stradanja. Mnogi stanovnici ovog kraja učestvovali su u ilegalnim pokretima, dok su drugi bili izloženi represiji okupacionih vlasti. Rat je ostavio dubok trag u kolektivnom pamćenju Palilule, ali je istovremeno stvorio osnovu za posleratnu obnovu i modernizaciju.
